Cốt truyện hơi khác một chút tùy thuộc vào việc người chơi chọn X hay Zero. Mega Man X4 diễn ra vào một năm mơ hồ ở thế kỷ 22 (21XX), nơi con người cùng tồn tại với các android thông minh được gọi là "Reploids". Sau thất bại thứ ba của Sigma, một nhóm Maverick Hunter thứ hai xuất hiện. Quân đội, được gọi là "Repliforce", là một chế độ quân sự do Tướng quân Reploid khổng lồ và chỉ huy thứ hai của ông ta là Colonel chỉ huy. Ở hậu trường, Sigma đã cố gắng thuyết phục Tướng quân rằng Hunter rất nguy hiểm và sẽ chống lại ông ta. Tướng quân sa thải Sigma, ông không muốn phản bội con người.^[7] Trong khi đó, Zero bị ám ảnh bởi một cơn ác mộng lặp đi lặp lại: một nhân vật bí ẩn đánh thức anh ta, gọi anh ta là "kiệt tác", sau đó ra lệnh cho anh ta tiêu diệt một mục tiêu không xác định.

Mega Man X4 tương tự như các phần trước của loạt Mega Man X. Người chơi được cung cấp một loạt các giai đoạn hành động-platform có thể hoàn thành theo bất kỳ thứ tự nào mong muốn. Trong các màn này, người chơi phải tránh các chướng ngại vật như mảnh vỡ và gai rơi xuống, đồng thời tiêu diệt rô bốt của kẻ thù để đi đến cuối màn. Nhân vật của người chơi vẫn giữ được các khả năng từ các mục trước trong loạt Mega Man X như lướt và mở rộng các bức tường. Một số màn chứa các phương tiện có thể điều khiển được như xe đạp bay và mecha bọc thép.  Mỗi màn trong số tám màn đầu tiên có một trùm Maverick và việc đánh bại trùm này sẽ mang lại cho người chơi một khả năng mới. Mỗi con trùm đều yếu đối với một khả năng cụ thể, thêm một yếu tố chiến lược vào thứ tự mà người chơi hoàn thành các màn chơi.